Après avoir sauvé la vie du président des États-Unis, Pete Lattimer et Myka Bering, deux agents du Secret Service sont nommés à un nouveau poste dans le Dakota du Sud au sein d'un entrepôt « spécial » nommé Warehouse 13. C'est un service qui abrite les objets aux propriétés surnaturelles qui ont été collectés par une entitée supranationale à travers les siècles. Le duo a alors pour mission de récupérer, sous la direction d'Artie, de nouveaux artefacts susceptibles de mettre la population en danger.